L'histoire de Léoville-Poyferré commence en 1638 lorsque Maître Jean de Moytié, conseiller au Parlement de Bordeaux, possède un vignoble planté sur un mont de graves proche de la Gironde, connu sous le nom de Mont-Moytié. En 1740, la propriété échoit par alliance à Alexandre de Gasq, seigneur de Léoville, qui rebaptise le domaine et fait construire le château. Léoville devient alors l'un des plus vastes — sinon le plus vaste — vignoble du Médoc, s'étendant du vignoble de Château Beychevelle jusqu'aux portes de Château Latour à Pauillac.
La Révolution française marque la première grande rupture : le domaine de Léoville est divisé et ses différentes parties changent de mains. C'est de cette division que naît, en 1840, Château Léoville-Poyferré, lorsque le Baron Jean-Marie de Poyferré de Cère accole son nom à Léoville après avoir hérité, via son épouse, de la part de Jeanne de Las Cases. Quelques années plus tard, en 1855, les trois entités issues du grand Léoville — Barton, Las Cases et Poyferré — sont toutes trois classées Deuxièmes Crus dans la classification de Napoléon III.
Le XXe siècle marque l'avènement de la famille Cuvelier. Négociants en vins depuis des générations à Lille, ils rachètent le château en 1920, en même temps que Château Moulin Riche. Le domaine entre alors dans une longue phase de gestion conservatrice, jusqu'à ce que Didier Cuvelier prenne les commandes en 1979 à l'âge de 26 ans. Sa décision d'engager Émile Peynaud comme premier consultant, puis Michel Rolland à partir de 1994, va transformer en profondeur le style du vin. La fermentation malolactique en barriques est introduite, l'encépagement rééquilibré, et le vignoble étendu de 48 à 80 hectares. Le résultat est spectaculaire : le millésime 2009 reçoit 100 points de Robert Parker, plaçant Léoville-Poyferré au rang des tout premiers vins du monde.
En 2018, Sara Lecompte Cuvelier succède à Didier Cuvelier à la direction générale. Elle perpétue l'ambition qualitative du domaine tout en intégrant une vision environnementale exigeante — la certification HVE niveau 3 a été obtenue en 2017. L'œnologue Isabelle Davin assure la continuité technique, toujours accompagnée de Michel Rolland. Le millésime 2020, lancé dans une bouteille noire commémorant le centenaire de la famille Cuvelier, est unanimement salué comme l'un des plus accomplis de l'histoire récente du domaine.
